80岁变20岁？波恩大学研究逆转60年细胞衰老

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细胞的年龄并不只体现在外观和功能上，还记录在 DNA 甲基化等分子变化中。这些随年龄发生变化的化学修饰，可以通过表观遗传时钟进行估算。近年来，研究人员发现，将成熟细胞重编程为干细胞，可能同时重置部分年龄相关标记，但这一过程究竟如何发生、需要多长时间，仍有不少问题。

2026 年 10 月 3 日，德国波恩大学医院、波恩大学与亚琛工业大学的研究团队在《Aging Cell》发表论文，报告了一项人体细胞重编程研究：他们将不同年龄供体的血液来源细胞直接转化为诱导神经干细胞（iNSCs），并追踪细胞身份转换与表观遗传年龄变化的全过程。

研究纳入 15 名供体，年龄从新生儿到 101 岁。团队首先从外周血单个核细胞中诱导获得红系祖细胞（EPCs），再利用仙台病毒载体，暂时过表达两种转录因子 SOX2 和 cMYC，引导细胞转变为具有增殖能力的神经干细胞。这条路线绕过了诱导多能干细胞（iPSC）阶段，直接完成细胞命运转换。

论文链接：https://onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1111/acel.70751

逆转细胞衰老

为了测量细胞年龄，研究人员采用 Horvath 团队 2018 年发表的 DNA 甲基化年龄算法，分析不同阶段细胞的甲基化特征。结果显示，原始红系祖细胞的 DNA 甲基化年龄与供体实际年龄高度相关；经过重编程后，低传代 iNSCs 的甲基化年龄平均只相当于供体实际年龄的约 13%，而在更高传代阶段进一步降至约 5%。

图示：CD71 阳性 EPC 可在不到两周的时间内编程为表达 DACH1 的 NSCs。

更有意思的是，年龄印记并非在细胞身份改变时立刻消失。研究人员对来自 50 至 101 岁供体的三条细胞系进行时间序列分析，发现大部分年龄相关的 DNA 甲基化特征需要约 50 天才逐渐重置。

图示：遗传性去衰老是一个缓慢的过程，且干细胞增殖的调控对其影响较小。

细胞身份的建立同样经历了较长过程。重编程约 12 天后，细胞已经能够表达神经干细胞相关标记 DACH1 和 PAX6，但这并不意味着其完整的神经干细胞身份已经形成。后续 DNA 甲基化和 RNA 测序显示，神经谱系相关的基因表达及表观遗传特征仍会持续调整数周。

年轻化不完全依赖细胞增殖

在此基础上，团队进一步提出一个问题。

表观遗传年龄下降，是否只是细胞不断分裂、筛选出年轻细胞的结果？

为此，他们使用甘油和胸苷处理细胞，降低增殖速度。虽然细胞群体的增殖次数明显减少，但 DNA 甲基化年龄仍持续下降，与未处理组相比没有出现明显差异。

团队还利用转录因子 NGN2 诱导部分细胞向神经元方向分化。经过约 20 天分化后，这些细胞的甲基化年龄与继续增殖的对照组也没有显著差异。结果提示，重编程中的表观遗传年轻化并不依赖持续的细胞增殖。

图示：神经干细胞（NSC）身份的表观遗传和转录组整合是一个漫长的过程，至少持续到转化后的第 26 天。

此外，研究人员检查了来自 87 岁和 101 岁供体的成熟 iNSC 细胞系，发现其在核纤层、自噬、线粒体功能以及细胞衰老相关指标上，未表现出典型的年龄相关异常。这为 DNA 甲基化时钟的变化提供了其他细胞层面的补充证据。

研究衰老机制的模型

该研究提供了一个持续数周的细胞重编程模型，使研究人员能够观察年龄相关分子特征如何逐步变化，并进一步测试哪些因素能够加快或减缓这一过程。未来，这类模型可能用于研究神经退行性疾病相关的细胞变化，尤其是与年龄密切相关的阿尔茨海默病。

不过，研究团队也明确指出，DNA 甲基化年龄只是生物学年龄的替代指标，并不等同于细胞整体功能年龄。研究人员目前也缺乏真正高龄神经干细胞的参照数据，因此无法完全排除细胞身份转换本身对年龄估算造成的影响。

这些在实验室中培养的人体细胞中并不能证明可以通过这一方法逆转人体衰老，它目前最重要的贡献，是让研究人员能够更细致地观察细胞命运改变与表观遗传年轻化之间的时间关系，为进一步寻找细胞衰老机制提供实验切入点。